La presenza degli spagnoli, alla fine del XVI secolo, nel luogo in cui ora sorge la città di San Luis Potosí, rispondeva a ragioni militari, vista la belligeranza dimostrata dagli indigeni Guachichil.
Gli spagnoli li sottomisero e poi li riunirono nella città di San Luis per controllarli meglio, ma portarono con sé anche una guarnigione di Tlaxcalans che si stabilì a Mexquitic. Con la scoperta delle miniere di San Pedro nel 1592 e il conseguente sviluppo dell'attività mineraria, i minatori negoziarono con Juan de Oñate e gli indigeni per stabilirsi nella pianura di San Luis Mexquitic, in seguito San Luis Minas del Potosí, dove installarono il aziende agricole di profitto e le loro case. La nuova città, che sarebbe stata riconosciuta come tale a metà del XVII secolo, ricevette il profilo comune degli insediamenti spagnoli in America: la griglia a scacchiera, con la piazza principale al centro e la cattedrale e le case reali ai suoi lati. Ma a causa della costruzione di grandi chiese e conventi, oltre che della presenza di tenute minerarie e di alcune correnti d'acqua, l'espansione della città dovette sacrificare la regolarità geometrica delle sue strade, tanto da essere fuori dal settore centrale. Non sono dritti o della stessa larghezza, dando un aspetto molto originale a San Luis Potosí.
A differenza di altre città di origine mineraria, come Guanajuato o Zacatecas, l'irregolarità a San Luis non raggiunge, tuttavia, un carattere labirintico. Come in altre città coloniali del Messico, la prosperità dell'attività mineraria e del commercio tra la fine del XVII e l'inizio del XVIII secolo portò alla ricostruzione dei principali edifici religiosi, come il tempio e il convento di San Francisco (che attualmente ospita il Museo Regional Potosino ), a cui si aggiunsero la Cappella Aranzazú e il Tempio del Terz'Ordine, l'antica parrocchiale e l'attuale cattedrale, che nel XIX secolo continuarono a ricevere nuovi lavori di decorazione, e il santuario di Guadalupe, dell'ultima metà del XVIII secolo, opera del costruttore Felipe Cleere. Sempre dell'epoca e dello stesso autore è l'antico edificio dei Palchi Reali, di fronte alla piazza.
Dalla fine del secolo e dal famoso Miguel Constanzó (autore dell'edificio Ciudadela a Città del Messico) sono le nuove Case Reali, attualmente Palazzo del Governo. Un buon esempio di architettura civile è la casa del guardiamarina Manuel de la Gándara. Uno dei templi coloniali, quello di El Carmen, della metà del XVIII secolo, mostra un'interessante facciata decorata con colonne salomoniche (a spirale) circondate da ghirlande di pietra. I suoi altari dorati (tranne quello principale) sono uno dei pochi sopravvissuti in questa città al cambiamento di moda che, alla fine della Colonia, li sostituì con quelli neoclassici.
Le vecchie case di San Luis offrono eccellenti esempi di muratura in pietra sulle facciate e sui cortili. La progressiva secolarizzazione della vita in Messico alla fine del periodo coloniale e all'inizio dell'era indipendente, fece sì che l'architettura civile acquisisse un'importanza crescente anche in questa città. Il famoso architetto Francisco E. Tresguerras progettò il progetto del Teatro Calderón nei primi decenni del XIX secolo, all'interno dello stile neoclassico dominante di quegli anni. Nello stesso periodo fu eretta la Colonna della piazza e fu costruito l'acquedotto della Cañada del Lobo, con la splendida Caja de Agua, opera di Juan Sanabria, che identifica San Luis Potosí. Durante il Porfiriato fu costruito il Teatro di La Paz, di carattere classico e altrettanto emblematico della città, opera di José Noriega.
