Città del Messico, il principale centro abitato del paese, è stato il luogo in cui nel corso della storia si sono concentrati i poteri civili e religiosi.
In epoca preispanica era abitata dalle tribù mexica del mitico Aztlán, che si stabilirono nel luogo indicato nell'antica profezia: una roccia dove ci sarà un cactus e su di essa un'aquila che divora un serpente. Secondo i dati storici, i Mexica trovarono quel luogo e vi si stabilirono per dargli il nome di Tenochtitlan; Alcuni studiosi sono stati propensi a pensare che quel nome derivi dal soprannome del sacerdote che li guidò: Tenoch, sebbene sia stato anche attribuito il significato di "tunnel divino dove si trova Mexltli".
Correva l'anno 1325 quando l'isolotto iniziò ad essere popolato, iniziando la costruzione di un piccolo centro cerimoniale al quale, con il passare del tempo, si aggiunsero palazzi, edifici amministrativi e strade che lo collegavano alla terraferma con i paesi di Tepeyac, Tacuba, Iztapalapa e Coyoacán. L'insolita crescita della città preispanica arrivò ad avere una struttura urbana eccezionale, con complessi sistemi di chinampas costruiti sul fondovalle del lago, le suddette strade e canali di navigazione che combinavano specchi d'acqua e terra, oltre a ponti e chiuse regolare le acque. Oltre a ciò, il progresso economico e sociale che si era sviluppato in quasi 200 anni si fece sentire con grande forza in quasi tutte le aree culturali dell'epoca. Questa evoluzione accelerata della città indigena fu così notevole che, all'arrivo degli invasori spagnoli nel 1519, rimasero stupiti dalla grandiosa concezione urbana e sociale che si presentava davanti a loro.
Dopo diversi assedi militari che culminarono nella caduta della prodigiosa città indigena, gli spagnoli si stabilirono inizialmente a Coyoacán, dove il capitano Hernán Cortés ricompensò i suoi subordinati con il bottino ottenuto a Tenochtitlan, contemporaneamente al progetto di fondazione una città capitale del regno della Nuova Spagna, nominando le autorità e creando il primo municipio. Inizialmente pensarono di fondarlo nelle città di Coyoacán, Tacuba e Texcoco, anche se Cortés decise che poiché Tenochtitlan era stata la principale e più importante concentrazione del potere indigeno, il sito doveva anche essere la sede del governo della Nuova Spagna.
All'inizio del 1522 iniziò la sistemazione della nuova città spagnola, una società che era incaricata del costruttore Alonso García Bravo, che la localizzò nella vecchia Tenochtitlan, ripristinando le strade e definendo le aree per l'abitazione e l'uso degli spagnoli in forma reticolare, il suo perimetro è riservato alla popolazione indigena. Questo aveva come limiti, in modo approssimativo, la strada di Santísima a est, quella di San Jerónimo o San Miguel a sud, quella di Santa Isabel a ovest e l'area di Santo Domingo a nord, preservando i quadranti del città indigena a cui sono stati assegnati i nomi cristiani di San Juan, Santa María, San Sebastián e San Pablo. Successivamente iniziò la costruzione degli edifici, a cominciare dai "cantieri navali", una fortezza che consentiva agli spagnoli di proteggersi da eventuali rivolte indigene. Questa fortezza fu forse costruita tra il 1522 e il 1524, nel luogo in cui sarebbe stato successivamente costruito l'Ospedale di San Lázaro. La nuova popolazione mantenne ancora per qualche tempo il nome di Tenochtitlan, sebbene deformato da quello di Temixtitan. Gli edifici che lo completavano agli albori della Colonia erano un altro cantiere navale, limitato dalle strade di Tacuba, San José el Real, Empedradillo e Plateros, le case del municipio, la macelleria, il carcere, i negozi per i mercanti e la piazza. dove erano collocate la forca e la gogna. Grazie al rapido sviluppo dell'insediamento, nel 1548 le fu concesso lo stemma e il titolo di "città nobilissima, illustre e leale".
Alla fine del XVI secolo, l'incipiente capitale della Nuova Spagna contava circa 35 edifici importanti, di cui pochissimi si sono conservati a causa delle modifiche e delle ricostruzioni subite. Così, ad esempio, nel 1524 il tempio e il convento di San Francisco, uno dei più antichi; il convento fu sezionato in tempi successivi e il tempio fu modificato nel XVIII secolo con l'aggiunta di una facciata churrigueresco. C'è anche la scuola San Idelfonso, fondata nel 1588 e ricostruita da padre Cristóbal de Escobar y Llamas nella prima metà del XVIII secolo, con facciate solenni in stile churrigueresco incipiente. Un altro di questi edifici era il complesso del tempio e del convento di Santo Domingo, il primo dell'ordine domenicano nel paese; È noto che il tempio fu consacrato nel 1590 e l'originario convento sostituito da un altro edificato nel 1736 in stile barocco, anche se il convento non esiste più. Sul lato orientale del tempio fu costruito il Palazzo dell'Inquisizione, opera del 1736 che sostituì la corte già presente; il complesso è stato costruito dall'architetto Pedro de Arrieta in un sobrio stile barocco. Attualmente ospita il Museo della Medicina Messicana.
L'Università Reale e Pontificia del Messico, la più antica d'America, ora defunta, fu fondata nel 1551 e il suo edificio fu eretto dal Capitano Melchor Dávila. Ad esso è annesso il Palazzo Arcivescovile, inaugurato nel 1554 e ristrutturato nel 1747. Vi sono anche l'ospedale e la chiesa del Gesù, fondata nel 1524 e uno dei pochi edifici che conservano parzialmente il suo stato originario. Il sito in cui si trovano è stato indicato dagli storici come il luogo in cui Hernán Cortés e Moctezuma II si sono incontrati quando il primo è arrivato in città. L'interno dell'ospedale ha ospitato per molti anni le spoglie di Hernán Cortés.
Un altro insieme di ospedale e tempio era quello di San Juan de Dios, fondato nel 1582 e modificato nel XVII secolo con un portale svasato del tempio in stile barocco. La Cattedrale Metropolitana è di gran lunga uno degli edifici più storici della città. La sua costruzione iniziò nel 1573 su progetto dell'architetto Claudio de Arciniega, e si concluse quasi 300 anni dopo con l'intervento di uomini come José Damián Ortiz de Castro e Manuel Tolsá. Il folto gruppo arrivò ad integrare nella sua possente struttura vari stili che andavano dal barocco al neoclassico, passando per l'herreriano.
Purtroppo le molteplici alluvioni che in quel periodo devastarono la città contribuirono alla distruzione di gran parte degli edifici del XVI e inizio XVII secolo; Tuttavia, la vecchia Tenochtitlan, con rinnovati sforzi, produrrebbe edifici maestosi negli anni successivi.
