La colonizzazione di queste terre lontane fu ottenuta grazie alla volontà incrollabile e al lavoro instancabile di un gruppo di missionari gesuiti che, sapendo che i conquistatori non erano stati in grado di sottomettere gli aborigeni, decisero di portare loro il vangelo, ottenendo così con la parola ciò ciò non era stato ottenuto per mezzo delle armi.
Così, alla fine del XVII secolo, sotto l'entusiasta iniziativa del gesuita Eusebio Kino, che ottenne il permesso dalle autorità spagnole di imbarcarsi nella spedizione dell'ammiraglio Isidro Atondo y Antillón, i missionari arrivarono in quella che allora si credeva fosse un'isola, per evangelizzare i suoi abitanti selvaggi. Per concedere il permesso, la Corona aveva posto condizione che la conquista fosse effettuata in nome del Re di Spagna e che i missionari stessi ottenessero le risorse per portare a termine l'impresa.
La prima missione, Santa María de Loreto, fu fondata nel 1697 da padre José María Salvatierra, che era stato a Tarahumara, e al quale padre Kino propose di svolgere la grande opera. Santa María de Loreto è stata per più di cento anni la capitale politica, economica e religiosa della California.
Durante i successivi tre quarti di secolo, i missionari fondarono una catena di diciotto superbe fortezze, collegate dalla cosiddetta "strada reale" che essi stessi costruirono, collegando la regione di Los Cabos, nel sud della penisola, all'attuale confine con il nostro vicino al nord; Questo è stato possibile perché tra i missionari c'erano cappellani con conoscenze di costruzione e ingegneria idraulica.
Di queste formidabili costruzioni, alcune sopravvivono in perfette condizioni, come San Ignacio, una delle più belle e meglio conservate, fatta costruire da padre Juan Bautista Luyando nel 1728; quella di San Francisco Javier, fondata nel 1699, che consisteva in un'umile cappella di adobe e una casa sacerdotale costruita da Fray Francisco María Piccolo; l'attuale edificio fu costruito nel 1774 da padre Miguel Barco, e per la sua bella architettura è stato considerato "il gioiello delle missioni della Baja California Sur"; quella di Santa Rosalía de Mulegé, fondata nel 1705 da padre Juan María Basaldúa, 117 chilometri a nord di Loreto, era una delle migliori, poiché costruita in un'oasi in riva al mare.
Le missioni combinavano la bellezza dell'architettura e la ricchezza della decorazione con un ambiente pratico, che ha permesso di stabilire insediamenti permanenti intorno a loro. I missionari non solo evangelizzarono gli aborigeni, ma insegnarono loro a rendere fecondo il deserto con le palme da dattero; hanno introdotto il bestiame e la coltivazione del mais, del frumento e della canna da zucchero; Riuscirono a far sì che la terra producesse alberi da frutto come avocado e fichi, e per ottemperare ai riti religiosi che richiedevano vino e olio ottennero il permesso di coltivare la vite e l'olivo, proibito nel resto del Nuovo Spagna, e grazie a questo oggi nella regione si producono ottimi vini e olio d'oliva. E se tutto ciò non bastasse, introdussero anche i primi cespugli di rose che fiorirono in queste terre e che oggi adornano i parchi e giardini dell'intera penisola.
